Tag: Impfstoff

 

„Bedeutender Meilenstein“, „medizinischer Durchbruch“ und „Hoffnung für Krebspatienten“. So überschrieben zahlreiche Meiden in der vergangenen Woche eine Mitteilung der US-amerikanischen Pharmaunternehmen Moderna und Merck Sharp & Dohme (MSD). Die beiden Unternehmen selbst sprachen erheblich unspektakulärer von der Erreichung der „Endpunkte ‚rezidivfreies Überleben‘ (RFS) und ‚Überleben ohne Fernmetastasen‘ (DMFS) bei Patienten mit vollständig reseziertem Melanom im Stadium IIB–IV“.

Ein gemeinsamer Nenner lässt sich dennoch finden. Unter der Überschrift „Moderna und Merck melden positive Testergebnisse für mRNA-Impfstoff gegen schwarzen Hautkrebs“ berichtete auch Epoch Times. Warum diese ersten Meldungen, einschließlich unserer, unvollständig und vielfach irreführend sind, lesen Sie im Folgenden. Außerdem versuchen wir, herauszufinden, was die verfügbaren Daten wirklich sagen, welche Fragen noch offen sind, und warum einige offen bleiben werden.

Am 19. August verkündeten die Unternehmen einen möglichen Durchbruch bei fortgeschrittenen schwarzen Hautkrebs. In einer Studie mit über 1.100 Patienten verringerte ein mRNA-Impfstoff Rückfälle und Metastasen. „Dies ist die erste Bekanntgabe von positiven Phase-3-Ergebnissen für eine mRNA-basierte Krebstherapie“, hieß es in der gemeinsamen Mitteilung. Diese Art individueller Medizin wird seit mindestens zwei Jahrzehnten erforscht.

Ganz kurz und einfach zusammengefasst: Anhand individueller Mutationen im Tumor des jeweiligen Patienten werden Sequenzen, in diesem Fall, für bis zu 34 Neoantigene ausgewählt. Anhand dieser entsteht eine individualisierte mRNA-Formulierung, die der Patient erhält. Die körpereigenen Zellen sollen diese mRNA dann ablesen und entsprechenden Tumor-Antigene produzieren. Dadurch sollen Immunzellen, hauptsächlich sogenannte T-Zellen, speziell gegen Zellen mit diesen Tumormerkmalen aktiviert werden. So soll das Immunsystem eine erneute Ausbreitung des Krebses rechtzeitig erkennen.

„Intismeran Autogene“ in Kombination mit Pembrolizumab – ein Immuntherapeutikum und die derzeitige Standardtherapie bei schwarzem Hautkrebs – verhindere das Wiederauftreten von Melanomen und die Ausbreitung des Krebses auf andere Organe, erklärten die US-Unternehmen anhand vorläufiger Ergebnisse. Studienleiterin Georgina Long konkretisierte: Die Kombination „hat das Potenzial, ein neues Behandlungsparadigma in der adjuvanten Melanomtherapie zu etablieren und dazu beizutragen, dass Patienten länger krebsfrei bleiben.“

Die Professorin der Universität Sydney und medizinische Direktorin des Melanoma Institute Australia sprach in diesem Zusammenhang außerdem von einem „Meilenstein in der adjuvanten Behandlung“ von schwarzem Hautkrebs.

Endgültige Daten aus der Studie sind bislang nicht einmal in Fachkreisen bekannt. Die Vorstellung soll nach Angabe der Unternehmen auf einer bevorstehenden internationalen Konferenz erfolgen. Zugleich sollen sie als Grundlage für die Zulassung dienen. Einen konkreten Zeitplan nennt die ursprüngliche Mitteilung nicht. In weiterführenden Berichten ist davon die Rede, das eine Zulassung aufgrund einer Einstufung als „therapeutischen Durchbruch“ bis 2027 möglich wäre, sowohl in den USA als auch in Europa.

Eine Impfung gegen Krebs klingt nach einem Heilmittel gegen eine der Volkskrankheiten unserer modernen Zeit – und wäre es auch. Davon ist allerdings allenfalls in der Presse die Rede. Tatsächlich beschränkt sich die Anwendung auf eine kleine Gruppe. Weder alle Menschen, noch alle Krebspatienten und noch nicht einmal alle Menschen oder Patienten mit Hautkrebs kommen für die Behandlung mit Intismeran Autogene infrage.

Die Pressemitteilung bezieht sich ausdrücklich auf Menschen mit schwarzem Hautkrebs im Stadium IIb, III oder IV, also jene mit fortgeschrittenen Melanomen. Zudem müssen diese bereits operativ entfernt worden sein. Erst dann, und zusätzlich zu bereits etablierten Folgetherapien, könne künftig eine Behandlung mit dem neuartigen Mittel erfolgen. Im Rahmen der Phase-III-Studie werden 1.137 Personen berücksichtigt. Zwei Drittel der Patienten erhielten nach der OP die neue Therapie in Kombination mit Pembrolizumab, die anderen ausschließlich letzteres.

Zahlreiche Berichte sprechen zudem von einer Studiendauer von einem Jahr und suggerieren einen erfolgreichen Abschluss der Untersuchungen. Moderna spricht hingegen von einer „vorab festgelegten Zwischenanalyse“.

Die Studie ist nicht beendet und läuft bis zum Jahr 2030. Alle angegebenen Werte beziehen sich somit auf einen relativ kurzen Zeitraum und wurden zu einem Zeitpunkt ermittelt, der erheblich unter den „ungefähr bis zu 74 Monaten“ oder mehr Beobachtungszeit liegt. Gleichzeitig sagen Rückfälle und Ausbreitung nichts über das Befinden und das mittel- oder langfristige Überleben der Patienten aus.

Auch die von Studienleiterin Long angesprochene „krebsfreie Zeit“ muss dahingehend verstanden werden, dass Patienten rezidiv-frei – also ohne Rückfall – bleiben, nicht, dass sie keinen Krebs hatten. Dies ist sogar eine Voraussetzung der Behandlung, denn Intismeran kodiert bestimmte Marker der patientenspezifischen Tumore in mRNA, mit dem Ziel, dass der Körper gezielte Antikörper produziert.

Dieses Prinzip ähnelt den bei Covid-19 angewendeten Wirkstoffen, die das Spike-Protein in mRNA kodierten. Unterscheidet sich jedoch dahingehend grundsätzlich, dass die verwendeten Marker individuell auf den Tumor des jeweiligen Patienten statt auf allgemeine Merkmale eines Virus angepasst sind. Jeder Patient bekommt also einen eigenen, speziell abgestimmten Wirkstoff.

Dies erlaubt prinzipiell die Übertragung der Behandlungsmethodik auf andere Krebsarten, wie sie von Moderna und MSD ins Gespräch gebracht wurde. Die Übertragbarkeit der Ergebnisse ist jedoch ungewiss. Zum jetzigen Zeitpunkt sind Machbarkeit und Wirksamkeit derartiger Ansätze aufgrund mangelnder Studie unbekannt. Eine vorsorgliche Immunisierung für einen Großteil der Bevölkerung ist nicht Gegenstand der aktuellen Forschung.

Damit geht es weder aktuell noch in naher Zukunft um eine klassische „Vorsorge“-Impfung, die gesunden Menschen gegeben wird. Stattdessen handelt es sich um eine speziell an den Tumor angepasste mRNA-Immuntherapie nach einer Hautkrebsdiagnose und erfolgter OP. Wir sprechen also von Menschen mit einer schweren Erkrankung und, vor allem wenn sie jung sind, mit einem relativ hohen Risiko eines Rückfalls, mit dem Ziel, dass sie nach OP und gegebenenfalls Chemo, länger krebsfrei bleiben oder im besten Fall der Krebs gar nicht wiederkommt.

Daraus ergibt sich ein weiterer Widerspruch, der in nahezu allen Medienberichten bewusst oder unbewusst Einzug erhalten hat. Ein Impfstoff schützt der Definition nach vor eine Krankheit. So schreibt das für Arzneimittelsicherheit zuständige Paul-Ehrlich-Institut (PEI): „(Prophylaktische) Impfstoffe sind Arzneimittel, die das Immunsystem zum Schutz vor Infektionskrankheiten aktivieren.“

Der Verband Forschender Arzneimittelhersteller (vfa) wird konkreter. Auch hier schützen Impfstoffe „vor Infektionskrankheiten, indem sie das Immunsystem zur Herstellung von Antikörpern und Vermehrung bestimmter Immunzellen anregen.“ Zugleich seien Impfstoffe „mit die wichtigsten Mittel zur Prävention gegen Krankheiten.“

Krebs, egal welcher Form, ist seinerseits nicht ansteckend und beruht nur im seltensten Fall auf einer Infektion, etwa mit Humanen Papillomviren (HPV) – hiergegen existiert ein eigener Impfstoff. Unterschieden werden muss zudem, dass Intismeran erst nach erfolgter Krebs-OP Anwendung findet, sprich, nachdem der Patient chirurgisch behandelt wurde. Das Präparat soll vor einem Rückfall schützen, kann aber die Krankheit nicht an erster Stelle verhindern. Der Begriff „Impfstoff“ kann in diesem Zusammenhang zu Missverständnissen führen. Einer Verwendung zugunsten der besseren Verständlichkeit steht das nicht im Wege, erfordert aber eine Konkretisierung, die in den wenigsten Presseberichten erfolgt.

Moderna und MSD selbst sprechen in ihrer Meldung nicht von einem Impfstoff oder Vakzin. Letzterer Begriff taucht in der Meldung exakt zweimal auf: jeweils im Kontext der Kurzbeschreibungen beider Unternehmen.

Was wir kennen, sind Daten aus der Phase-II-Studie begonnen im Jahr 2019. Beendet ist sie ebenfalls noch nicht. Die Nachbeobachtung der rund 150 Teilnehmer, von denen wiederum zwei Drittel die Kombitherapie erhielten, soll bis 2032 dauern. Anfang Juni 2026 veröffentlichten Zwischenergebnisse umfassen einen Fünfjahreszeitraum.

Dr. Kay Klapproth hebt gegenüber Epoch Times zwei Punkte hervor:

„Moderna hat darin gezeigt, dass Intismeran neoantigenspezifische T-Zell-Klone erzeugen beziehungsweise bereits vorhandene Klone expandieren kann. Gleichzeitig zeigt die Phase-II-Studie einen Vorteil beim rezidivfreien Überleben. Nach vier Jahren waren etwa 72 Prozent der Patienten unter Intismeran plus Pembrolizumab rezidivfrei, gegenüber rund 49 Prozent unter Pembrolizumab allein. Das entspricht einer absoluten Differenz von etwa 23 Prozentpunkten.“

Entgegen den jüngsten Behauptungen von Moderna ist damit zwar eine Verbesserung feststellbar, aber von der absoluten Formulierung „verhindert das Wiederauftreten“ sind wir weit entfernt, stellt der nicht an der Studie beteiligte, deutsche Immunologe fest. Er hat lange Zeit in der Krebsforschung gearbeitet und sich unter anderem mit Immuntherapien beschäftigt.

Und noch etwas wird aus den bisherigen Daten deutlich: Ausnahmslos alle Teilnehmer, die Intismeran erhielten, hatten Nebenwirkungen. In der Kontrollgruppe hatten „nur“ 94 Prozent Nebenwirkungen. Ernste Nebenwirkungen hielten sich mit rund 19 zu 24 Prozent ebenfalls nahezu die Waage. In beiden Gruppen führten die Nebenwirkungen zudem in rund 45 Prozent der Fälle zu einer „Verzögerung, Unterbrechung oder Absetzung“ der Behandlung und in einem Fall in der Intismeran-Gruppe sogar zum Tod. Der Patient starb den Angaben zufolge an einer Sepsis im Rahmen einer Nebenwirkung einer Pembrolizumab-Gabe.

All dies muss jedoch im Kontext einer Krankheit mit beschränkten Überlebenschancen und Behandlungen mit erheblichen Nebenwirkungen – Stichwort Chemotherapie – betrachtet werden.

Daneben gibt es eine Reihe offener Fragen, oder wie Dr. Klapproth es formulierte: „Immunaktivierung ist nicht das Gleiche wie klinische Wirksamkeit – und der Nachweis einer Immunantwort beweist noch nicht den Wirkmechanismus.“ Sprich, „was nicht gezeigt wurde, ist, dass beide Beobachtungen kausal zusammenhängen.“ Der zentrale Kritik- und Schwachpunkt bestehe darin, dass die verwendete mRNA/LNP-Plattform selbst immunologisch aktiv ist:

„Ionisierbare Lipid-Nanopartikel können das angeborene Immunsystem stimulieren, das ist oft gezeigt worden“, erklärte Dr. Klapproth. „Gleichzeitig wissen wir aus der Tumorimmunologie, dass eine Aktivierung angeborener Immunmechanismen die Antitumorwirkung einer PD-1/PDL1-Blockade [Anm. d. Red.: das Ziel der Standardtherapie] erheblich verstärken kann.“ Konkret belegt hat dies Tübinger Unternehmen CureVac bereits im Jahr 2022 mit einer mRNA, die nicht tumorspezifisch ist, die aber durch Immunaktivierung antitumoral gewirkt hat.

Damit existiert eine plausible alternative Erklärung für den beobachteten Effekt: Das Trägersystem der mRNA aktiviert das angeborene Immunsystem, auch ohne tumorspezifische Neoantigene. Gerade im Kontext einer PD-1/PDL1-Blokade genüge dies laut Dr. Klapproth, um einen gewissen positiven Effekt hervorzurufen. „Wie groß der unspezifische Effekt ist und welchen Anteil an der klinischen Wirkung tatsächlich die individuell ausgewählten Neoantigene haben, wissen wir aber nicht, weil diese Experimente fehlen.“

Ferner werde Intismeran plus Pembrolizumab mit Pembrolizumab plus einem nicht-immunogenen Placebo verglichen. „Damit kann man zwar zeigen, dass das Gesamtpräparat einen Effekt hat. Man kann aber nicht zeigen, welcher Anteil dieses Effekts auf dem Konzept der tumorspezifische Information beruht.“

Ungewöhnlich erscheint dem Immunologen die intensive wiederholte Gabe die der mRNA-Präparate. Moderna und Merck sprechen davon, dass ein Milligramm mRNA alle drei Wochen bis zu neunmal verabreicht wird. Man setzt das Immunsystem also innerhalb weniger Monate wiederholt demselben Reiz aus, wobei die erste Injektion konsequenterweise nicht auf dasselbe Ausgangssystem trifft wie die neunte. Was zwischen Dosis eins und neun passiert, bleibt ungewiss.

Ein weiteres grundsätzliches Problem wurde 2023 in „Nature“ beschrieben: das fehlerhafte Ablesen von mRNA-Bausteinen. Epoch Times berichtete.

Auch in Intismeran gibt es modifizierte Basen, die sogenannte ribosomale Leserasterverschiebungen verursachen. Dadurch können nicht beabsichtigte Peptide entstehen und diese auch unerwünschte T-Zell-Antworten auslösen. Das Problem wird nach Wissen von Dr. Klapproth von Moderna nicht adressiert. Gerade bei einem individualisierten Präparat wäre das aber relevant: Nicht nur die gewünschten Neoantigene sind individuell, sondern potentiell auch unbeabsichtigte immunogene Produkte.

Durch die künstliche Verkettung unterschiedlicher Epitope, jenem Teil der Antigene, die das Immunsystem später erkennen soll, können zudem auch den Verbindungsstellen zwischen den einzelnen Epitopen neue, sogenannte Junction-Peptide, entstehen. Diese könnten ebenfalls einen Einfluss auf die Immunantwort haben, positiv als auch negativ. Mögliche Autoimmunreaktionen wären aufgrund der individuellen Formulierung wiederum höchst individuell und können daher praktisch kaum in Experimenten kontrolliert werden.

Schwarzer Hautkrebs, auch als Malignes Melanom bekannt, ist eine der gefährlichsten Formen von Hautkrebs. Im Jahr 2022 wurden weltweit mehr als 330.000 neue Fälle diagnostiziert. In Deutschland sind es laut Uniklinik Tübingen rund 21.000 jährlich, wobei immer mehr junge Menschen betroffen seien. Rund 3.000 Menschen sterben jährlich daran.

Vor diesem Hintergrund ist eine Verbesserung der Behandlung wünschenswert. Einen (kleinen) Erfolg beim Melanom als Beweis dafür anzusehen, dass „mRNA-Impfstoffe gegen Krebs funktionieren“, ist aber übertrieben.

Bisher sind weder abschließende Daten aus Phase-II-Studien noch Zwischenergebnisse der Phase-III-Studie verfügbar. Womöglich bleibt der Effekt eines vermeintlichen Impfstoffs auch nach deren Veröffentlichung unbekannt oder muss hinterfragt werden. Obwohl es das Konzept prinzipiell ermöglicht, ist außerdem ungewiss, inwieweit sich die Ergebnisse auf andere Krebsarten übertragen lassen.

Von einer möglichen Zulassung sind wir auch aufgrund fehlender Daten mindestens ein Jahr entfernt. Wie hoch anschließend die Kosten für eine Behandlung sind, bleibt offen. Die Rede ist von mehreren Hunderttausend Dollar pro Patient.

Demgegenüber stehen schon jetzt messbare Effekte – an der Börse. Unterschiedliche Quellen sprechen von kurzfristigen Kursgewinnen von bis über 150 Prozent bei Moderna, sodass der Börsenwert des Unternehmens am Mittwoch um etwa 30 Milliarden US-Dollar zulegte. Die Papiere von Merck/MSD legten Mitte vergangener Woche ihrerseits etwa zehn Prozent zu. Mögliche Umsätze mit dem neuen Krebsmittel liegen Schätzungen zufolge zwischen drei und 13 Milliarden Dollar jährlich.