In Kürze:
- Das Darmmikrobiom könnte die grundsätzliche Aktivität des Immunsystems beeinflussen.
- Unterschiede in den Darmmikrobiota können daher auch die Reaktion auf Impfstoffe und andere Herausforderungen steuern.
- Personen mit stärkeren Fieberreaktionen nach einer Impfung produzieren schon vorher mehr Flagelline.
- Bei Mäusen konnte die Produktion von mikrobiellem Flagellin und damit die Impfreaktionen durch Ernährung beeinflusst werden.
Impfungen sind eine Maßnahme, um die Gesundheit der gesamten Bevölkerung zu schützen und Infektionskrankheiten einzudämmen. Trotz Verwendung gleicher Impfstoffe reagieren verschiedene Menschen jedoch sehr unterschiedlich: Während einige nach der Impfung Fieber oder grippeähnliche Symptome entwickeln, bleiben andere völlig unbeeinträchtigt.
Gerade das Risiko von Nebenwirkungen löst bei vielen Menschen Zweifel und Angst aus, was die Impfbereitschaft beeinträchtigen, die Impfquoten senken und das Risiko für vermeidbare Erkrankungen und Todesfälle erhöhen kann. Fieber ist ein Zeichen einer entzündlichen Immunreaktion. Es war bisher aber unklar, warum nur manche Menschen nach Impfungen Fieber bekommen.
Forscher des Max-Planck-Instituts für Biologie Tübingen, der Georgia State University, des Institut Pasteur in Paris, des französischen Gesundheitsforschungsinstituts (Inserm), der University of Manitoba, der University of California San Diego und des Instituts für Tropenmedizin der Universität Tübingen haben nun gezeigt, dass eine Ursache für die Unterschiede in der Immunantwort nach Impfung das Darmmikrobiom sein könnte.
Die Billionen Mikroorganismen, die den menschlichen Darm besiedeln, unterscheiden sich von Mensch zu Mensch und stehen in ständiger Wechselwirkung mit dem Immunsystem. Durch die Interaktion mit unseren Immunzellen tragen sie dazu bei, den Immunstatus einer Person bereits vor der Impfung zu prägen.
Billionen Mikroorganismen besiedeln den menschlichen Darm und interagieren kontinuierlich mit unseren Immunzellen. (Symbolbild)
Foto: piyaset/iStock
Studie mit geimpften Personen
Um die Rolle des Mikrobioms während der Impfung besser zu verstehen, hat ein Team unter der Leitung von Ruth Ley, Direktorin am Max-Planck-Institut für Biologie Tübingen, die µHEAT-Studie (Microbial-Human Ecology and Temperature) ins Leben gerufen. Mit Unterstützung von Meral Esen vom Institut für Tropenmedizin in Tübingen wurden für die Studie gesunde junge Erwachsene rekrutiert, die sich 2021 und 2022 gegen SARS-CoV-2 impfen ließen.
Die Teilnehmer stellten Stuhlproben für die Mikrobiom-Charakterisierung und Blutproben für Immunmessungen zur Verfügung und dokumentierten in der Woche vor und nach der Impfung regelmäßig ihre Körpertemperatur.
„Es war eine Herausforderung, mitten in der Pandemie eine neue Studie mit Menschen auf die Beine zu stellen“, sagt Hauptautorin Kelsey Huus, die die µHEAT im Rahmen ihrer Postdoc-Arbeit leitete und mittlerweile Assistenzprofessorin an der University of Ottawa in Kanada ist. „Wir wollten die Teilnehmer nicht mit zu vielen Messungen oder Terminen belasten. […] Aber der Aufwand hat sich gelohnt, die Studie liefert einige sehr spannende Ergebnisse.“
Eine mikrobielle Signatur vor der Impfung
Wie erwartet zeigten die Teilnehmer erhebliche Temperaturunterschiede als Reaktion auf die Impfung. Einige entwickelten hohes Fieber. Interessanterweise ließen sich mehrere Faktoren identifizieren, die Personen mit stärkeren Fieberreaktionen bereits vor der Impfung von den anderen unterschieden. Besonders auffällig war, dass die Darmmikrobiome dieser Personen bereits vorab eine erhöhte Aktivität von Genen für bakterielle Beweglichkeit zeigten. Diese Erhöhung war besonders bei Genen sichtbar, die für die Herstellung der peitschenartigen Flagellen verantwortlich sind, mit denen sich viele Bakterien fortbewegen.
Flagellen sind Strukturen, die es Bakterien ermöglichen, sich durch Flüssigkeiten zu bewegen, und bestehen aus kleinen Proteinen, den sogenannten Flagellinen. Da Flagelline auch von schädlichen Erregern wie Salmonellen produziert werden, erkennt das menschliche Immunsystem sie als potenziell gefährliche Signale und löst daraufhin eine Entzündungsreaktion aus.
Salmonellen produzieren Flagelline, die vom Immunsystem als Warnsignal erkannt werden und eine Entzündungsreaktion auslösen können. (Symbolbild)
Foto: urfinguss/iStock
Wichtig ist, dass diese Unterschiede im Mikrobiom bereits vor der Impfung bestanden. Personen, die später stärkeres Fieber entwickelten, zeigten etwa durch unterschiedliche Entzündungsmarker im Blut und in Stuhlproben zudem Hinweise auf einen zuvor entzündlich aktivierten Grundzustand. Zusammen deuten diese Beobachtungen darauf hin, dass die Produktion von mikrobiellen Flagellinen zum bereits bestehenden Immunstatus einer Person beitragen und dadurch die Reaktion auf die Impfung beeinflussen könnte.
Steuert das Mikrobiom die Immunreaktion?
Um zu prüfen, ob das Mikrobiom tatsächlich die Immunreaktion beeinflusst, führten die Forscher ein klassisches Mikrobiom-Experiment durch: Sie übertrugen Stuhlmikrobiome von Studienteilnehmern auf Mäuse, die kein eigenes Darmmikrobiom besaßen. Die Tiere wurden anschließend geimpft, um zu testen, ob diese unterschiedlichen Mikrobiota allein ausreichen, unterschiedlich starke Impfreaktionen hervorzurufen.
Tatsächlich entwickelten Mäuse, die Mikrobiome von Personen mit starker Fieberreaktion erhalten hatten, nach der Impfung eine deutlich stärkere Entzündung als ihre Artgenossen, die Mikrobiome von Personen mit milder Reaktion erhalten hatten. Zudem war dieser Effekt teilweise davon abhängig, ob die Tiere in der Lage waren, bakterielle Flagelline zu erkennen.
Insgesamt deuten die experimentellen Ergebnisse darauf hin, dass das Darmmikrobiom dazu beitragen kann, den Entzündungszustand des Wirts vor der Impfung zu beeinflussen. Mikrobielle Flagelline scheinen dabei eine zentrale Rolle bei der Bestimmung der Stärke der entzündlichen Reaktion auf Impfstoffe zu übernehmen.
Kann die Ernährung den Immuntonus beeinflussen?
Die Studie untersuchte auch, warum die Mikrobiome einiger Studienteilnehmer von vornherein mehr Flagelline produzieren. Dabei identifizierten die Forscher die Ernährung als einen möglichen Einfluss und testeten daher, ob Ernährungsfaktoren die mikrobielle Flagellinproduktion verändern könnten.
„Wir konnten beobachten, dass bestimmte Lebensmittelzusatzstoffe die Produktion von Flagellinen durch Darmbakterien in vitro erhöhen“, erklärt Benoit Chassaing, Forschungsdirektor am Institut Pasteur. Weiter sagte er:
„Interessanterweise deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass Bestandteile einer industrialisierten Ernährung das Wachstum von flagellierten Darmbakterien fördern und damit die Flagellinproduktion insgesamt erhöhen können.“
Hirohito Abo, Co-Autor von der Georgia State University in Atlanta, betont die weitreichenden Auswirkungen der Ernährung auf die Immunantwort nach einer Impfung: „Wir haben festgestellt, dass eine fettreiche, eher typisch westliche Ernährung die entzündlichen Impfreaktionen bei Mäusen verstärkt hat.“
Teilnehmer, die eine pflanzliche Ernährung bevorzugten, zeigten nach der Impfung tendenziell schwächere Fieberreaktionen. Ein Beweis oder eine Lösung des Problems ist das nicht: „Obwohl wir nicht nachweisen konnten, dass bei Menschen die Ernährung direkt die Impfreaktion bestimmt, zeigen unsere Ergebnisse, dass die Ernährung ein Faktor ist, der ein proinflammatorisches Mikrobiom begünstigen kann“, fasst Huus zusammen. „Nur Interventionsstudien werden zeigen können, ob Ernährungsumstellungen die Flagellinproduktion durch Darmbakterien beeinflussen und damit auch die Impfreaktionen wie Fieber verändern können.“
Das Mikrobiom prägt den Immunstatus
„Die Impfung bietet eine kontrollierte Möglichkeit, zu verstehen, warum Menschen so unterschiedlich auf denselben Immunreiz reagieren“, ergänzt Ruth Ley, Direktorin der Abteilung für Mikrobiomforschung. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass mikrobielle Flagelline einen Beitrag zu diesem Grundimmunzustand leisten und damit einen möglichen Zusammenhang zwischen Unterschieden im Darmmikrobiom und Unterschieden bei den Immunreaktionen herstellen.“
In Zukunft könnten Interventionen, die auf das Mikrobiom abzielen, getestet werden, um zu versuchen, starke Fieberreaktionen nach einer Impfung zu reduzieren. Dies könnte dazu beitragen, Bedenken auszuräumen, die zur Impfskepsis führen. Zudem deutet die µHEAT-Studie darauf hin, dass das Darmmikrobiom nicht nur die Reaktion auf Impfstoffe beeinflusst, sondern möglicherweise generell den individuellen Immuntonus prägt – mit Auswirkungen auf die Reaktion auf eine Vielzahl von Immunreizen jenseits der Impfung.
„Letztendlich ergänzt diese Arbeit die wachsenden Belege dafür, dass das Darmmikrobiom eine zentrale Rolle für die Gesundheit des menschlichen Immunsystems spielt“, fügt Huus hinzu. „Das Verständnis dieser Wechselwirkungen könnte nun neue Möglichkeiten eröffnen, um individuelle Unterschiede bei Immunreaktionen besser vorherzusagen, zu verhindern und zu bewältigen.“
Mit Material der Max-Planck-Gesellschaft.