![[Week-end] La résolution d’une vieille énigme ouvre la voie à de nouveaux antivirus](https://euapp01.newsmemory.com/lamarseillaise/news/wp-content/uploads/sites/2/2026/08/061198939c2753fdcc61723827afa706.jpg)
Cela faisait un demi-siècle qu’on se demandait comment les enzymes polymérases construisent les brins d’ARN et d’ADN en assemblant les briques élémentaires que sont les nucléotides. Quelques travaux faisaient pencher la balance vers un mécanisme, dit SN2. Une étude parue dans la revue scientifique PNAS le confirme. « Cette fois, nous l’avons vu, se félicite Bruno Canard, chercheur CNRS au laboratoire Architecture et fonction des macromolécules biologiques (AFMB, Marseille) et dernier auteur de l’étude. Le débat est tranché. » Des images obtenues par cryomicroscopie électronique à l’échelle du dixième de nanomètre – la taille d’un atome – montrent comment se produit l’insertion des nucléotides. Et tout se passe comme décrit dans le mécanisme SN2 : avec une inversion de configuration. C’est-à-dire que la polymérase retourne le nucléotide au moment de l’insérer.
Un détail ? Une petite victoire au niveau fondamental pour les spécialistes ? Peut-être pas : « Nous avons observé une conséquence inattendue, souligne Bruno Canard. Et cela pourrait amener au développement de traitements contre certains virus à ARN. » Comme les coronavirus ou les arénavirus pour lesquels il n’existe pas de traitement anti-viral efficace. Et pour cause : ils ont un mécanisme de défense presque imparable à base d’enzymes, appelées exonucléases, qui scrutent le brin d’ARN pendant sa construction, repèrent les anomalies et les enlèvent.
Contourner les défenses
Pour confirmer le mécanisme SN2, les scientifiques ont dû modifier la partie du nucléotide dont se saisit la polymérase. Car cette partie est symétrique avec un atome de phosphore et deux d’oxygène. Impossible d’observer une éventuelle inversion. Ils ont donc remplacé un atome d’oxygène par un atome de soufre, créant deux configurations possibles (R et S), en miroir, comme nos deux mains. « Il est connu que la polymérase a une préférence pour la forme S et ne touche pas la forme R », rappelle Ashleigh Shannon, chercheuse CNRS à l’AFMB et première autrice de l’étude. Mais une fois le travail de la polymérase accompli, l’atome de soufre a changé de place et le morceau de nucléotide se retrouve sous sa forme R.
Seulement, cette forme R est très peu prise en charge par les exonucléases de l’ARN. « Cela va à l’encontre de tout ce qui était décrit dans la littérature », note Ashleigh Shannon. Et pour cause : la littérature se concentrait sur les exonucléases de l’ADN, poursuit la chercheuse : « Nous montrons que celles dédiées à l’ARN fonctionnent différemment. » Pourquoi ? « Nous l’ignorons, c’est très surprenant », admet-elle.
Tout l’enjeu est maintenant de faire entrer des molécules inhibitrices avec cette modification dans une cellule grâce à une « pro-drogue », c’est-à-dire une molécule capable de traverser la membrane et de devenir un médicament une fois à l’intérieur. « Nous y travaillons avec des chimistes », glisse Bruno Canard.
REPÈRES
Nucléotide
Ce composé de base des acides nucléiques (ADN ou ARN) est fait de trois parties : une base azotée, un sucre et un groupe phosphate. C’est sur ce dernier qu’interviennent les enzymes polymérases pour assembler les nucléotides et former les brins d’ADN et d’ARN.
Exonucléase
Cette enzyme assure la maintenance des acides nucléiques. Elle repère les nucléotides anormaux et les retire pour éviter les erreurs dans la réplication de l’ADN ou de l’ARN – une défense efficace et difficile à contourner pour toute solution anti-virale visant à introduire des nucléotides inhibiteurs.
Arénavirus
Cette famille de virus à ARN comprend celui à l’origine de la fièvre de Lassa, endémique d’Afrique de l’Ouest où elle provoque des épidémies meurtrières. Comme le Sars-Cov-2, ce virus possède des exonucléases qui assurent la bonne construction des brins d’ARN.
